【病例解讀】高危多發(fā)性骨髓瘤的新藥治療

　　病例介紹

　　本期病例為高危因素的IgA-κ型多發(fā)性骨髓瘤患者，ISS分期III期，DS分期III期A組，且伴1q21擴增、t(4;14)，del(13q14)，屬于高�；颊摺Ｇ靶蛑委熚催_(dá)緩解深度，使用了卡非佐米治療后達(dá)到了深度緩解，治療過程中患者耐受性好，未出現(xiàn)明顯不適。在使用卡非佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案兩療程后迅速達(dá)到VGPR，卡非佐米作為新一代蛋白酶體抑制劑在高危的多發(fā)性骨髓瘤患者中能發(fā)揮顯著的療效，為患者帶來更好的獲益。

　　一般情況

　　患者：女性，64歲

　　主訴：確診多發(fā)性骨髓瘤11月余

　　現(xiàn)病史：于2021年9月因反復(fù)牙齦出血、頭暈2月，腰痛5天就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，腰椎CT提示腰椎間盤突出。

　　2021年9月26日于外院行PET-CT檢查提示：

　　1、全身骨髓代謝彌漫增高，密度彌漫性降低并可見溶骨性骨質(zhì)破壞，其中腰1椎體病灶侵犯椎旁左側(cè)組織并輕度壓縮性骨折。

　　2、雙側(cè)頸部、雙側(cè)腋窩、縱膈、雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)，考慮為淋巴結(jié)炎性增生。2021年10月為求進一步治療來我院。

　　輔助檢查

　　血常規(guī)提示：白細(xì)胞6.6G/L，血紅蛋白59g/L，血小板41G/L

　　血生化提示：球蛋白98g/L，IgA 95.5g/L，β2微球蛋白10.9mg/L，24小時尿蛋白142mg/24h

　　血清蛋白電泳：可見M蛋白條帶，占58.6%(78g/L)

　　血清免疫固定電泳：IgA、κ輕鏈(+)

　　骨髓涂片：漿細(xì)胞占29.5%，幼稚漿細(xì)胞占28.5%

　　免疫分型：

　　異常細(xì)胞占20.57%，

　　主要表達(dá)CD138+CD38+，

　　異常表達(dá)CD28+CD56+CD200+，

　　ckappa限制性表達(dá)CD19-CD27-CD81-CD20-CD33-CD117-CD34-HLA-DR-

　　骨髓活檢病理：符合漿細(xì)胞骨髓瘤

　　FISH結(jié)果 ：

　　Del(17)(p13)，無缺失

　　RB1基因(del(13q14))缺失百分比48%

　　t(4:14)(p16;q32)融合百分比45%

　　t(14;16)(q32;q32)非經(jīng)典融合信號占0.6%

　　1q21擴增，擴增百分比44%(紅色熒光信號三個)

　　病例診斷

　　診斷：多發(fā)性骨髓瘤IgA-κ型，高危

　　ISS分期：III期，

　　DS分期：III期A組，

　　高危因素：伴1q21擴增、t(4;14)，del(13q14)

　　治療經(jīng)過

　　第一~二療程：

　　IAD(伊沙佐米+阿霉素+地塞米松)

　　兩療程后M蛋白由78g/L下降到53g/L

　　療效評估：SD

　　復(fù)查骨髓：骨髓增生活躍，幼稚漿占2.0%，流式MRD：5.34%

　　第三~四療程：

　　DId(達(dá)雷妥尤單抗+伊沙佐米+地塞米松)

　　四療程后復(fù)查M蛋白42g/L

　　療效評估為：SD

　　復(fù)查骨髓：骨髓增生活躍，幼稚漿細(xì)胞占4.5%，流式MRD：1.16%， 1q21擴增百分比：8%，t(4:14)(p16;q32)融合百分比：3.8%，RB1缺失百分比0.2%

　　第五~六療程：

　　DRd (達(dá)雷妥尤單抗+來那度胺+地塞米松)

　　2022-04-20復(fù)查骨髓：幼稚漿細(xì)胞占4.0%，流式MRD：2.94%， 1q21擴增百分比：8.4%，t(4:14)(p16;q32)融合百分比：2.8%，RB1缺失百分比0.2%

　　六療程后：復(fù)查M蛋白32g/L,

　　療效評估為：PR

　　第七~八療程：

　　KPD(卡非佐米+泊馬度胺+地塞米松)

　　2022-06-10復(fù)查骨髓：骨髓增生活躍，幼稚漿細(xì)胞占0.5%，流式MRD 0.5%

　　八療程后：復(fù)查M蛋白3.7g/L

　　療效評估為：VGPR

　　

　　

　　治療體會

　　MM的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，染色體易位、基因擴增以及骨髓微環(huán)境中惡性漿細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用均參與了MM的發(fā)生發(fā)展[1]。有研究表明，與多發(fā)性骨髓瘤早期死亡相關(guān)的10個基因中，30%位于1號染色體，提示位于1號染色體的基因?qū)τ诙喟l(fā)性骨髓瘤患者有重要意義[2]。Nemec等[3]發(fā)現(xiàn)初診MM患者1q21擴增的檢出率為35%～45%，復(fù)發(fā)MM患者有70%出現(xiàn)1q21擴增。

　　關(guān)于各種藥物對伴有1q21擴增MM患者的療效尚存在爭議，An等[4]采用硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案，發(fā)現(xiàn)伴有1q21擴增的MM患者的PFS(13.5個月vs 43.0個月，P<0.001)和OS(24.0個月vs 54.0個月，P<0.001)均短于不伴有1q21擴增的MM患者。有以沙利度胺為基礎(chǔ)的方案的治療結(jié)果表明，伴1q21擴增患者治療有效率低，不伴1q21擴增患者有效率高(20.0% vs 78.3%,P=0.005)[4]。研究1331[5]為首個報道卡非佐米治療的NDMM患者中1q拷貝數(shù)預(yù)后作用的報告，通過對1q增加與1q擴增對接受卡非佐米治療NDMM患者預(yù)后的作用的研究，結(jié)果表明在所有亞組中伴有1q擴增的患者預(yù)后較差，與既往結(jié)果一致。然而KRd_ASCT可以減少1q增加所帶來的不良預(yù)后，對于伴有1q增加的NDMM患者，可推薦KRd方案序貫自體造血干細(xì)胞移植。

　　此例患者屬于伴有1q21擴增的高�；颊�，含卡非佐米的三藥方案提高了該患者緩解深度，為后續(xù)自體移植打下更好的基礎(chǔ)。積極選用抗腫瘤活性更強的新一代蛋白酶體抑制劑卡非佐米為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合方案，臨床可以加深MM的緩解深度，降低腫瘤負(fù)荷，安全性較好。

　　【參考文獻(xiàn)】

　　[1]王艷艷,楊婷婷,王寶宏.1q21擴增與初診多發(fā)性骨髓瘤患者臨床特征的相關(guān)性及其預(yù)后意義[J].濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2020,42(04):261-263+269.

　　[2] 李菲,邱錄貴.多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞分子遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的預(yù)后分層與治療策略新進展[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2012,92(36):2585～2587.

　　[3] Nemec P,Zemanova Z,Greslikova H,et al.Gain of 1q21 is an unfavorable genetic prognostic factor for multiple myeloma patients treated with high-dose chemotherapy[J].Biol Blood Marrow Transplant,2010,16(4):548～554.

　　[4] 曾添美,葉飛,張春陽,等.染色體1q21擴增對硼替佐米或沙利度胺治療初治多發(fā)性骨髓瘤療效的影響 [J].腫瘤防治研究,2013,40(6):521-524.

　　[5] Mattia D'Agostino, et al. Impact of Gain and Amplification of 1q in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients Receiving Carfilzomib-Based Treatment in the Forte Trial.62th Congress of ASH,2020; Abstract 1331.

　　【專家檔案】

　　

　　南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院血液科主任、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師、留美博士后。教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才，廣東省杰出青年醫(yī)學(xué)人才。

　　中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會委員;中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會常委;中國研究型醫(yī)院學(xué)會血液病精準(zhǔn)診療專業(yè)委員會常委;廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會血液病學(xué)專業(yè)委員會主任委員;廣東省女醫(yī)師協(xié)會第五屆理事會副會長;廣東省女醫(yī)師協(xié)會血液病學(xué)專業(yè)委員會主任委員;廣東省醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會第二屆委員會副主任委員;廣東省免疫學(xué)會臨床免疫學(xué)專業(yè)委員會副主任委員;廣東省藥學(xué)會第十七屆理事會血液科用藥專家委員會常委;廣東省抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會第五屆委員會常委;Frontiers in Pharmacology審稿編委;Experimental Hematology & Oncology審稿專家。

　　主要研究方向為白血病耐藥機制及腫瘤生物治療。在單倍體相合造血干細(xì)胞移植、惡性血液病的精準(zhǔn)診斷以及惡性腫瘤的分子靶向及免疫細(xì)胞治療方面造詣深厚。擅長難治復(fù)發(fā)白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等惡性血液病的個體化免疫和分子靶向治療。承擔(dān)國家級、省市級科研項目20余項;申請專利14項，已授權(quán)國家發(fā)明專利10項、美國發(fā)明專利1項;在國內(nèi)外期刊發(fā)表論文100多篇，其中Nature Nanotechnology、Nature Biomedica lEngineering、Proc Natl Acad Sci USA 等重要SCI雜志收錄60余篇;獲軍隊科技進步二等獎1項，廣東省科技進步三等獎1項，廣東醫(yī)學(xué)科技二等獎1項，中國女醫(yī)師協(xié)會“五洲女子科技獎”1項，美國亞利桑那州立大學(xué)博士后科研獎1項。

　　【門診時間】周一(上午)，門診樓7樓名醫(yī)門診

　　周二(上午)，門診樓2樓血液內(nèi)科門診

　　

　　南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院血液科科室副主任、博士研究生、副主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師、骨髓瘤亞專科負(fù)責(zé)人。

　　中國研究型醫(yī)院學(xué)會血液病精準(zhǔn)診療專業(yè)委員會青年委員;廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會血液病分會常務(wù)委員;廣東省女醫(yī)師協(xié)會血液病學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員;廣東省免疫學(xué)會血液免疫學(xué)專業(yè)委員會委員;廣東省醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會造血干細(xì)胞移植及細(xì)胞免疫治療專業(yè)組委員;廣州市醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會委員;廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會血液病學(xué)專業(yè)委員會常委。

　　從事血液病研究及臨床工作10余年，擅長多發(fā)性骨髓瘤、急慢性白血病、淋巴瘤精準(zhǔn)診療，尤其在惡性血液病分子靶向治療、CAR-T免疫細(xì)胞治療及造血干細(xì)胞移植方面有豐富的經(jīng)驗。主持國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、廣東省科技計劃項目，作為骨干成員參與國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金重點項目、廣州市健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新重大專項等課題20余項。發(fā)表SCI論文15篇，參與申請專利4項。

　　【門診時間】周四(上午)，門診樓2樓血液內(nèi)科門診

　　

　　南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院血液科主治醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、骨髓瘤亞專科成員。廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會血液病學(xué)分會委員;廣東省醫(yī)療安全協(xié)會血液病學(xué)分會委員。

　　從事血液病診治10年，熟悉各種良惡性血液病的診治，對惡性血液病的化療，免疫治療及分子靶向治療經(jīng)驗豐富。主持或參與異基因造血干細(xì)胞移植百余例，自體造血干細(xì)胞移植數(shù)十例。發(fā)表SCI論文多篇，參與國家自然科學(xué)基金及省自然科學(xué)基因多項，參編血液病學(xué)專著2部。

　　【門診時間】周一(下午)，門診樓2樓血液內(nèi)科門診

　　周五(下午)，門診樓2樓血液內(nèi)科門診

（責(zé)任編輯：華康）