鈣敏感受體非對(duì)稱激活的分子機(jī)制首次揭示

　　13日，記者從中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)獲悉，該校生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部田長麟教授課題組首次解析了人源鈣離子敏感受體(CaSR)與下游信號(hào)傳導(dǎo)蛋白Gq的高分辨三維復(fù)合物結(jié)構(gòu)，結(jié)合細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和核磁共振(NMR)揭示了CaSR蛋白受激動(dòng)劑、正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑等分子非對(duì)稱激活的分子機(jī)制，相關(guān)研究成果日前在線發(fā)表在《細(xì)胞研究》雜志上。

　　CaSR是C家族G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的一員，廣泛分布于甲狀旁腺、腸道、骨骼和腎臟等組織器官中。CaSR感應(yīng)血液中鈣離子的濃度，并通過平衡鈣離子的吸收和外排從而維持人體中的鈣離子平衡。由于鈣離子參與信號(hào)傳遞、凝血、肌肉收縮、骨骼生成等眾多重要生理活動(dòng)，因此CaSR維持血鈣穩(wěn)定對(duì)人體生命活動(dòng)至關(guān)重要，其功能異常將會(huì)導(dǎo)致各種疾病。同時(shí)，CaSR是人體中非常重要的藥物靶標(biāo)蛋白，目前已經(jīng)有多個(gè)正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑藥物成功獲批上市，它們分別結(jié)合在CaSR受體不同的靶點(diǎn)上，CaSR激活的分子機(jī)制研究將進(jìn)一步助力靶向該受體的藥物研發(fā)。

　　此前，國際上多個(gè)課題組也相繼提出了對(duì)稱激活假說以及非對(duì)稱激活假說。然而，由于缺少CaSR與下游信號(hào)蛋白G蛋白三聚體的復(fù)合物高分辨結(jié)構(gòu)，其完整的激活機(jī)制仍然缺失。

　　經(jīng)過近兩年多的努力，田長麟教授課題組成功獲得了CaSR-Gq復(fù)合物的高分辨冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，結(jié)合細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和NMR等實(shí)驗(yàn)揭示了CaSR在激活狀態(tài)下結(jié)合Gq并啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo)的非對(duì)稱激活機(jī)制。CaSR-Gq復(fù)合物結(jié)構(gòu)也是目前第一個(gè)C家族GPCR與Gq結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)，揭示了其獨(dú)特性。

　　綜合前期的研究成果，研究人員提出了完整的CaSR非對(duì)稱激活機(jī)制，這一研究成果將完善人們對(duì)C家族GPCR激活機(jī)制的理解，同時(shí)為靶向CaSR的精準(zhǔn)調(diào)控藥物研發(fā)提供了重要理論基礎(chǔ)。

（責(zé)任編輯：華康）