病例解讀：高危多發(fā)性骨髓瘤干細胞移植后髓外復發(fā)的新藥治療

　　【病例介紹】：

　　本期病例為一37歲男性多發(fā)性骨髓瘤患者，具體分型分期為：IgA-κ型，ISS分期III期，DS分期III期B組，且為1q21擴增、t(14;16)，t(4;14);del(13q14)RB1基因缺失，R-ISS III期高�；颊�。經(jīng)誘導化療4療程后達到VGPR，并行自體造血干細胞移植(Auto-HSCT)，移植后療效達到sCR，但后續(xù)未規(guī)律維持治療。Auto-HSCT后7月疾病復發(fā)，并出現(xiàn)新的髓外病灶。使用了VCD誘導治療后進一步使用塞利尼索聯(lián)合泊馬度胺+地米治療達到PR。

　　【一般情況】：

　　患者謝某，男性，37歲

　　主訴：腰骶部疼痛20余日，加重半月。

　　現(xiàn)病史：2022年1月因“腰骶部疼痛20余日，加重半月”至骨科就診，查體：重度貧血貌，精神狀態(tài)差，虛弱，腰骶部疼痛。ECOG 3分。檢查提示重度貧血、球蛋白異常升高轉血液內(nèi)科進一步診治。

　　【輔助檢查】：

　　血常規(guī)：WBC 6.05G/L，Hb 49g/L，PLT313G/L。

　　生化：總鈣 3.09mmol/L;eGFR 28.8，肌酐282μmo/L，尿酸794μmol/L，球蛋白 118.2g/L，白蛋白 23.2g/L，LDH 108.8IU/L，β2微球蛋白：20.7mg/L。

　　體液免疫指標：IgA82.90g/L，尿κ輕鏈40.10mg/L。

　　血清免疫固定電泳：IgA(+)、κ鏈(+);尿液免疫固定電泳：IgA(+/-)、κ鏈(+/-)。

　　胸腰椎CT：多椎體骨質(zhì)破壞，符合骨髓瘤表現(xiàn)。

　　骨髓形態(tài)：漿細胞占76.0%，原幼漿73.5%，漿細胞骨髓瘤。

　　流式：惡性單克隆漿細胞14.41%。

　　FISH：1q21擴增;t(14;16)，t(4;14);del(13q14)RB1基因缺失。

　　【病例診斷】：多發(fā)性骨髓瘤(IgA-κ，B型，高危)

　　DS分期：III期B組

　　ISS分期：III期

　　ISS分期：III期

　　【高危因素】：1q21擴增;t(14;16)，t(4;14);del(13q14)RB1基因缺失。

　　【治療經(jīng)過】：

　�、俚谝粇四療程：

　　IAD(伊莎佐米、多柔比星脂質(zhì)體、地塞米松)

　　四療程后M蛋白由13.15g/L下降到1.81g/L

　　復查骨髓：骨髓增生減低，成熟細胞為主。流式MRD：陰性。

　　療效評估：VGPR

　�、贏uto-HSCT：

　　2022-07-20馬法蘭200mg/m2預處理后回輸自體造血干細胞

　　隨訪M蛋白(-);血清尿液免疫固定電泳均(-)骨髓MRD(-)。

　　療效評估：sCR

　　這之后患者未規(guī)律復診，未用藥維持治療

　　③Auto-HSCT后7月復發(fā)：

　　全身骨痛、乏力、右眼球突出伴脹痛，ECOG4分。

　　輔助檢查：血紅蛋白22(g/L)，肌酐365(umo/L)。FLC：血κ7764.55mg/L，κ/λ：692Ratio

　　骨髓形態(tài)：骨髓增生減低。MRD：3.11%。

　　2023-03-04顱腦CT：右側顳部、眼眶、蝶竇、顴骨內(nèi)側不規(guī)則腫塊，鄰近右側顆骨、蝶骨、右眼臟外側壁、蝶軍壁及左側巖骨尖骨質(zhì)破壞，可符合骨髓瘤。

　　03-07PET-CT：全身多發(fā)骨質(zhì)密度改變，右側顳部-眼眶蝶竇-顱底腫塊，左側眼上直肌、雙側甲狀腺結節(jié)，雙側頸部、全身皮下及肌間隙多發(fā)軟組織影，兩肺多發(fā)實性結節(jié)，雙側胸膜多發(fā)增厚，胰腺腫脹，雙側頸部V區(qū)及右側腋窩、胰周及盆腔腫大淋巴結，以上均代謝活躍，考慮浸潤。

　　2023-03-08 VCD化療

　　2023-03-17塞利尼索40mg,2次/周+泊馬度胺3mg d1-21+地塞米松40mg d1,8,15,22。3周為一療程。

　　治療后復查：血紅蛋白62(g/L)，肌酐191(umo/L)。M蛋白1.74g/L;FLC：血κ503mg/L，κ/λ：31Ratio

　　骨髓形態(tài)：骨髓增生減低，漿細胞4%，幼漿4%。MRD：4.65%。

　　療效評估為PR。

　　

　　

　　

　　

　　【治療體會】：

　　多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種惡性漿細胞病，產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白，侵犯并破壞鄰近的骨組織[1]。近年來隨著新藥的廣泛應用Auto-HSCT的開展，MM的預后得到了極大的改善。目前報道的不同新藥聯(lián)合化療的治療有效率為80%~95%，完全緩解率為15%~50%。對于50歲以下患者新藥聯(lián)合Auto-HSCT，其10年存活率可超過40%[2]。盡管患者獲得了較好的療效，并延長生存期，但幾乎所有患者會在疾病進程中復發(fā)，MM仍不可治愈。今后的挑戰(zhàn)更主要的在于復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/R MM)患者的新藥選擇。塞利尼索作為目前首款且是唯一一款被FDA批準的口服核輸出蛋白(XPO1)抑制劑，用于治療R/R MM，發(fā)揮出顯著的療效，為患者帶來更好的獲益[3]。

　　在第28屆歐洲血液學會(EHA)收錄的3項塞利尼索在MM領域的探索研究[4-6]，其中研究報道，在R/R MM患者中，塞利尼索(60mg，每周一次)聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松(XPD-60)的客觀緩解率(ORR)為65%，中位無進展生存期(PFS)為10.9個月，口服塞利尼索聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療R/R MM患者具有良好療效[5]。塞利尼索聯(lián)合方案治療多發(fā)性骨髓瘤合并髓外病變(EMD)的研究[6]，報道了對16例漿細胞瘤進行隨訪評估，觀察到9例患者細胞外浸潤病變完全消失或縮小，提示塞利尼索對治療漿細胞瘤或EMD具有臨床活性。

　　此例患者屬于伴有1q21擴增的高�；颊�，前期經(jīng)一線方案治療后達到VGPR，Auto-HSCT后達到sCR，但該患者依從性原因未維持治療，導致疾病復發(fā)。經(jīng)使用塞利尼索聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療后髓外病灶明顯消退，提示塞利尼索對治療骨髓瘤髓外病變具有較好的療效。

　　參考文獻：

　　1.中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會/中華醫(yī)學會血液學分會. 中華內(nèi)科雜志 2022年 5月第 61卷第 5期.

　　2.SVincentRajkumar.Multiple myeloma: 2020 update on diagnosis, risk-stratification and management .Am J Hematol. 2020 May;95(5):548-567.

　　3.Podar K, Shah J, Chari A, etc. Selinexor for the treatment of multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother. 2020 Mar;21(4):399-408.

　　4.Chunyan Sun, et al. Abstract P974. 2023 EHA.

　　5.Juan Du, et al. Abstract: PB2138. 2023 EHA.

　　6.Yuping Zhong, Abstract: PB2096. 2023 EHA.

　　【專家檔案】

　　

　　南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院血液科主任、主任醫(yī)師、教授、博士生導師、留美博士后。教育部新世紀優(yōu)秀人才，廣東省杰出青年醫(yī)學人才。

　　【學術任職】中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會委員;中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會常委;中國研究型醫(yī)院學會血液病精準診療專業(yè)委員會常委;廣東省基層醫(yī)藥學會血液病學專業(yè)委員會主任委員;廣東省女醫(yī)師協(xié)會第五屆理事會副會長;廣東省女醫(yī)師協(xié)會血液病學專業(yè)委員會主任委員;廣東省醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會第二屆委員會副主任委員;廣東省免疫學會臨床免疫學專業(yè)委員會副主任委員;廣東省藥學會第十七屆理事會血液科用藥專家委員會常委;廣東省抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會第五屆委員會常委;Frontiers in Pharmacology審稿編委;Experimental Hematology & Oncology審稿專家。

　　【專業(yè)擅長】主要研究方向為白血病耐藥機制及腫瘤生物治療。在單倍體相合造血干細胞移植、惡性血液病的精準診斷以及惡性腫瘤的分子靶向及免疫細胞治療方面造詣深厚。擅長難治復發(fā)白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等惡性血液病的個體化免疫和分子靶向治療。

　　【科研成就】承擔國家級、省市級科研項目20余項;申請專利14項，已授權國家發(fā)明專利10項、美國發(fā)明專利1項;在國內(nèi)外期刊發(fā)表論文100多篇，其中Nature Nanotechnology、Nature Biomedica lEngineering、Proc Natl Acad Sci USA 等重要SCI雜志收錄60余篇;獲軍隊科技進步二等獎1項，廣東省科技進步三等獎1項，廣東醫(yī)學科技二等獎1項，中國女醫(yī)師協(xié)會“五洲女子科技獎”1項，美國亞利桑那州立大學博士后科研獎1項。

　　【出診時間】

　　每周一上午名醫(yī)門診(門診七樓)

　　每周二上午血液科門診(門診二樓)

　　

　　南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院血液科副主任醫(yī)師，碩導，科室副主任，廣東省杰出青年醫(yī)學人才。

　　【學術任職】中國研究型醫(yī)院學會血液病精準診療專業(yè)委員會青年委員;廣東省女醫(yī)師協(xié)會血液病學專業(yè)委員會常務委員;廣東省基層醫(yī)藥學會血液病分會常務委員;廣東省免疫學會血液免疫學專業(yè)委員會委員;廣東省醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會造血干細胞移植及細胞免疫治療專業(yè)組委員;廣州市醫(yī)學會血液學分會委員。

　　【出診時間】

　　周四(上午)血液科門診(門診2樓)

　　周四(下午)名醫(yī)門診(門診7樓)

（責任編輯：華康）