新冠口服藥民得維I期臨床研究：安全耐受，服用方便

　　2023年1月28日，君實(shí)生物口服核苷類抗新冠病毒藥物氫溴酸氘瑞米德韋片(民得維，VV116)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)上市，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染的成年患者。這款國(guó)產(chǎn)抗病毒藥物從最初藥物研發(fā)改造和篩選，再到動(dòng)物試驗(yàn)和國(guó)內(nèi)外多個(gè)臨床研究的快速推進(jìn)，一步一個(gè)腳印堅(jiān)實(shí)地走向成功上市。

　　基于臨床前研究中觀察到良好的抗病毒活性及藥理學(xué)特性，民得維加速了臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度，并按計(jì)劃序貫完成了三項(xiàng)I期臨床研究，旨在評(píng)估健康受試者口服民得維的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)，以及食物對(duì)民得維藥代動(dòng)力學(xué)影響。

　　研究共納入86名符合標(biāo)準(zhǔn)的成年健康受試者，其中研1納入38名受試者，研究2納入36名受試者，研究3納入12名受試者。具體研究情況如下所示：

　　民得維的I期臨床研究設(shè)計(jì)方案

　　上述幾項(xiàng)研究于2021年11月至2022年1月在中國(guó)上海徐匯中心醫(yī)院I期臨床研究中心陸續(xù)完成，研究結(jié)果于2022年3月16日發(fā)表于Acta Pharmacologica Sinica，這是國(guó)產(chǎn)口服小分子抗新冠病毒藥物首次公布I期臨床數(shù)據(jù)。匯總研究結(jié)果顯示：

　　民得維口服吸收迅速。在單次遞增劑量研究中，口服民得維后可迅速水解為活性代謝產(chǎn)物116-N1，平均血漿藥物達(dá)到峰值時(shí)間(Tmax)為1.00-2.50小時(shí)。此外，116-N1的平均半衰期(t1/2)值為4.80-6.95小時(shí)，提示在臨床治療中可進(jìn)一步探索每日兩次(BID)的給藥方案。

　　單次給藥后各劑量組血漿中116-N1的平均濃度-時(shí)間曲線

　　民得維首日加倍給藥方案可快速起效，并持續(xù)維持有效抗病毒濃度。血藥濃度一時(shí)間曲線下面積(AUC)參數(shù)和Cmax的累積比表明，在第5天和第6天多次給藥200mg后，116-N1的谷濃度在242-345ng/mL范圍內(nèi)，高于臨床前研究中116-N1抗奧密克戎毒株的有效濃度(EC90，186.5ng/mL)，因此，200mgBID及以上的給藥方案可持續(xù)維持有效的抗病毒濃度。民得維基于藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics,PK)數(shù)據(jù)構(gòu)建的PK模型，最終確定了首日600mgBID、后續(xù)300mgBID給藥方案，采用首日加倍方法快速達(dá)到EC90后再以有效暴露水平維持，這樣既能快速發(fā)揮更好的抗病毒作用，同時(shí)也可避免過(guò)多藥物暴露。

　　劑量遞增研究中第1天和第6天血漿中116-N1的平均濃度-時(shí)間曲線

　　空腹或普通飲食對(duì)民得維藥物暴露量無(wú)影響。空腹、普通餐和高脂餐條件下的中位Tmax分別為1.50小時(shí)、3.00小時(shí)和2.50小時(shí)，表明飲食會(huì)延長(zhǎng)藥物達(dá)到峰值的時(shí)間，但并不影響藥物的峰濃度。

　　空腹和進(jìn)食條件下血漿中116-N1的平均濃度-時(shí)間曲線

　　民得維在健康受試者中顯示出令人滿意的安全性及耐受性。3項(xiàng)研究均未報(bào)告死亡、未發(fā)生嚴(yán)重不良事件、未發(fā)生3級(jí)及以上不良事件(Adverse Event，AE)，也未出現(xiàn)導(dǎo)致停藥及中斷治療的AE，所有AE均在未治療或未干預(yù)情況下恢復(fù)。

（責(zé)任編輯：華康）