胰腺導管腺癌(PDAC)是一種高度致命的惡性腫瘤，較早發(fā)生全身轉移，預后較差，治療方案極其有限。而且胰腺癌對大多數(shù)治療方法具有耐藥性，5年相對生存率低于10%。因此，人們目前迫切需要尋找胰腺癌治療的新靶點。
天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院院長郝繼輝教授團隊受深海魚為適應深海乏氧微環(huán)境而發(fā)生的多配體聚糖結合蛋白(SDCBP)表達水平顯著上調現(xiàn)象的啟發(fā)，鑒定出新靶點SDCBP會促進胰腺癌進展，進而從美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準藥物庫中篩選出吡啶硫酮鋅(ZnPT)，發(fā)現(xiàn)ZnPT可以顯著抑制胰腺癌SDCBP表達。未來靶向SDCBP的治療方案可能成為針對胰腺癌較有前景的一種治療策略。相關研究論文日前發(fā)表在國際期刊《胃腸病》上。
SDCBP與胰腺癌的轉移顯著相關
近20年來，郝繼輝團隊一直針對胰腺癌乏氧微環(huán)境進行探索，揭示了其中的部分關鍵調控機理，發(fā)現(xiàn)乏氧環(huán)境會上調乏氧誘導因子HIF-1，從而激活胰腺癌細胞中Fascin、LASP1、IGFBP2及LIMS1等關鍵分子的轉錄表達，進而影響胰腺癌細胞凋亡、侵襲轉移、無氧糖酵解及腫瘤血管新生等生物學行為，最終促進胰腺癌進展。
此次該團隊在對跨學科文獻的學習中發(fā)現(xiàn)，深海比目魚為適應深海乏氧微環(huán)境，其身體各臟器的SDCBP的表達水平顯著上調。
“這一結果給我們帶來深深的啟發(fā)，使得我們將腫瘤、腫瘤乏氧微環(huán)境與深海魚、深海乏氧微環(huán)境進行類比。”論文第一作者、天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院劉靜副教授介紹，腫瘤細胞也恰似深海乏氧微環(huán)境中生存的魚類，為了增殖、侵襲、轉移而上調相關基因的表達來維持生存。
通過對天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤中心多例胰腺癌原位及轉移灶樣本進行單細胞測序，該團隊鑒定出SDCBP與胰腺癌的轉移行為顯著相關。該中心的回顧性臨床隊列研究表明，高SDCBP組的胰腺癌病人中位總生存期和無復發(fā)生存期顯著短于低SDCBP組。體外和體內研究表明SDCBP可以顯著促進胰腺癌增殖和轉移。此外，類器官、PDX等模型證明靶向SDCBP的治療方案可顯著抑制胰腺癌進展，降低腫瘤負荷。
“此次研究中，我們應用了類器官、人源性腫瘤組織異種移植模型、原代細胞系等在人體外高度模擬胰腺癌的生長環(huán)境，從而在高度接近人體真實腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)下開展研究。”劉靜表示。
探索新靶點的作用機制
為什么SDCBP的表達高低會對胰腺癌產生影響?該團隊進一步對SDCBP的作用機制展開探索。
SDCBP主要有PDZ1和PDZ2兩個功能結構域，文獻報道SDCBP大多是通過自身的PDZ結構域和其他蛋白結合來發(fā)揮功能。由于SDCBP主要通過與蛋白結合發(fā)揮對下游分子的調控作用，該團隊通過質譜檢測、測序及信號通路富集發(fā)現(xiàn)，SDCBP的下游分子可能是Yes相關蛋白1(YAP1)，并通過一系列的實驗發(fā)現(xiàn)SDCBP對YAP1的表達具有顯著正向調控作用。
“YAP1是Hippo信號通路下游的一種轉錄共刺激因子，即YAP1可以進入細胞核中與許多轉錄因子結合，幫助轉錄因子對下游蛋白的表達進行調控。”劉靜介紹，也就是說，YAP1的表達對胰腺導管腺癌的形成和發(fā)展發(fā)揮了重要作用。
細胞中蛋白的降解主要包括泛素—蛋白酶體途經和溶酶體途經兩種方式。該團隊研究發(fā)現(xiàn)，SDCBP可以抑制YAP1在細胞內通過泛素—蛋白酶體途徑進行降解，從而增加YAP1在細胞中的表達。
針對SDCBP在促進胰腺癌增殖以及侵襲遷移方面的功能，該團隊利用天津醫(yī)科大學及南開大學的藥物篩選平臺，從1400余種FDA批準藥物庫中篩選出對SDCBP表達具有顯著抑制作用的ZnPT，并在小鼠體內初步驗證了該藥物的安全性。
“我們借助團隊類器官平臺及人源性腫瘤組織異種移植模型驗證了ZnPT對胰腺癌具有顯著治療作用。加入ZnPT治療后，小鼠胰腺癌增殖及肝轉移顯著被抑制，生存期顯著延長。”劉靜介紹。
（責任編輯：華康）
