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中醫(yī)藥是中華文明的瑰寶。黨的十八大以來，傳承創(chuàng)新發(fā)展中醫(yī)藥被上升至國家戰(zhàn)略高度。如何加強(qiáng)瀕危藥材人工替代研究、讓古老的中醫(yī)藥繼續(xù)大放異彩，成為新時(shí)代的必答題。
新疆中藥普查隊(duì)隊(duì)員祖勒胡馬爾沒想到，尋找野生雪蓮的路竟那么難。
天山野生雪蓮主要生長在海拔2400米到4500米的高寒環(huán)境。據(jù)《本草綱目拾遺》記載，天山雪蓮“性大熱，能補(bǔ)陰益陽”“治一切寒癥”。
腰間綁上繩子，隊(duì)員們跨過冰河向喀爾里克冰川上爬，在雪白的冰川上四處尋找，最終卻是失望而歸。從新疆巴里坤縣到裕民縣，再到和靜縣，近一個(gè)月的找尋全都無功而返。數(shù)據(jù)顯示，上世紀(jì)80年代，新疆天山雪蓮的分布面積達(dá)20多萬畝，現(xiàn)在的資源分布量只有以前的五分之一，瀕臨滅絕。
雪蓮只是眾多瀕臨滅絕的中藥材中的一個(gè)。“如果我們的名貴藥材一個(gè)個(gè)都沒了，中醫(yī)藥該怎么傳承，怎么發(fā)展?”中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任庾石山的疑問引發(fā)很多業(yè)內(nèi)人士的共鳴。
中醫(yī)藥是中華文明的瑰寶。黨的十八大以來，傳承創(chuàng)新發(fā)展中醫(yī)藥被上升至國家戰(zhàn)略高度。2019年，《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》正式發(fā)布并明確指出，加強(qiáng)珍稀瀕危野生藥用動(dòng)植物保護(hù)，支持珍稀瀕危中藥材替代品的研究和開發(fā)利用。如何加強(qiáng)瀕危藥材人工替代研究、讓古老的中醫(yī)藥繼續(xù)大放異彩，成為新時(shí)代的必答題。
資源供給不足，引發(fā)一系列社會(huì)和生態(tài)問題
中醫(yī)行不行，關(guān)鍵在中藥。長久以來，中藥材特別是瀕危藥材資源不足，一直掣肘我國中醫(yī)藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
瀕危藥材，指被列入《國家重點(diǎn)保護(hù)野生動(dòng)物名錄》《國家重點(diǎn)保護(hù)野生植物名錄》等的動(dòng)植物種。數(shù)千年來，瀕危藥材在臨床上一直用于急癥、重癥和慢性病的治療，因具有療效確切、起效快、作用強(qiáng)等特點(diǎn)，為100余種名優(yōu)中成藥和300余種經(jīng)典名方的君藥或主要藥味。
中國中醫(yī)科學(xué)院中藥資源中心保護(hù)和產(chǎn)業(yè)研究室副主任楊光認(rèn)為，如果這些瀕危藥材失傳或使用成本過高，不少傳統(tǒng)中醫(yī)藥品種將面臨原料斷檔危機(jī)，對(duì)我國中醫(yī)藥事業(yè)將造成難以挽回的損失。
川貝母作為一種止咳化痰的良藥，臨床使用十分廣泛。1977年，百合科川貝母被《中國藥典》首次收錄。近年來，由于生態(tài)環(huán)境破壞和被無節(jié)制采挖，野生川貝母數(shù)量每況愈下。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、國際歐亞科學(xué)院院士陳士林對(duì)此深有體會(huì)，近40年前，還在讀研究生的他和同學(xué)們?cè)谒拇ǜ首尾刈遄灾沃堇硖量h、阿壩藏族羌族自治州紅原縣等地對(duì)川貝母進(jìn)行群落調(diào)查。公路旁、雜草間，不時(shí)能看到開著紫色、黃綠色花的川貝母在風(fēng)中搖曳，一天見到幾百株很正常。2020年，陳士林去了上述同樣的地方，“一天發(fā)現(xiàn)一兩株都很難”。
“人參、三七等瀕危植物藥材的栽培成功表明，依靠野生變家種是目前解決瀕危植物藥材供給的主要途徑。” 陳士林表示，但動(dòng)物和植物有很大區(qū)別，像植物一樣養(yǎng)殖成功的不多，尤其是大型、貴重的動(dòng)物來源藥材養(yǎng)殖更是困難。據(jù)《國家重點(diǎn)保護(hù)野生藥材物種名錄》(1987)等資料，我國瀕危動(dòng)物藥材有17種，如羚羊角、穿山甲片等。
中國工程院院士張伯禮介紹說，當(dāng)前，我國被列入《國家重點(diǎn)保護(hù)野生動(dòng)物名錄》《國家重點(diǎn)保護(hù)野生植物名錄》《中國藥用植物紅皮書》等的珍稀瀕危中藥材資源有280多種，不僅包括玳瑁、麝香等名貴中藥材，還包括黃連、貝母、羌活等大宗常用中藥材。
近年來，隨著物種瀕危、條件改變等原因，珍稀瀕危動(dòng)植物藥材上漲的需求量與日益枯竭的蘊(yùn)藏量之間的沖突愈發(fā)凸顯，瀕危藥材資源供給不足和利用方式不善所引發(fā)的社會(huì)和生態(tài)問題成為一個(gè)難以回避的話題。
2012年，“參觀活熊取膽”登上熱搜。長達(dá)數(shù)十厘米的引流管插進(jìn)黑熊體內(nèi)，吸取膽汁……一時(shí)間，活熊取膽引發(fā)的動(dòng)物倫理問題備受關(guān)注。
“一般來說，野生黑熊的壽命長達(dá)三四十年，而人工養(yǎng)殖黑熊，一天要取三四次膽汁，生存狀況堪憂，壽命也只有野生黑熊的一半甚至更短。”世界動(dòng)物保護(hù)協(xié)會(huì)高級(jí)科學(xué)顧問孫全輝說。在孫全輝看來，生物多樣性是人類賴以生存和發(fā)展的基石，野生動(dòng)物入藥不利于生物多樣性保護(hù)。
通過“人工繁育野生動(dòng)物”來解決問題并不現(xiàn)實(shí)，只是一種過渡性措施。原衛(wèi)生部副部長、國家中醫(yī)藥管理局局長王國強(qiáng)曾表示：“在尚無有效替代品的情況下，活熊取膽屬無奈之舉。”
尋求替代品，挽救中醫(yī)藥原料斷檔危機(jī)，成為中醫(yī)藥人的共識(shí)。
“對(duì)瀕危中藥材直接棄之不用，顯然絕非明智之舉，要傳承發(fā)展好中醫(yī)藥，做好瀕危中藥材的人工替代被證實(shí)是一條可行之路。”庾石山說。
人工麝香，開啟瀕危中藥材人工替代研制先河
在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所走廊懸掛的照片中，一些棕色顆粒——人工麝香吸引了記者的注意。按照北京林業(yè)局有關(guān)部門組織專家擬定的估算方法，就是這些小小的棕色顆粒，截至2022年至少拯救了近2300萬頭雄麝的生命。
麝香，也就是雄麝的腺囊分泌物，被《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品，在中藥材中具有獨(dú)特地位和重要價(jià)值。我國中成藥中含有麝香的有400多種，安宮牛黃丸、紫雪丹等更是國寶級(jí)的中成藥。
一般來講，一頭雄麝可取香10—20克，而我國的年需求量大約20噸左右。上世紀(jì)70年代，麝香價(jià)格曾是黃金的數(shù)倍。在經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使下，野生麝類不斷被獵殺，麝香也瀕臨消失。
如何“無麝也香”?1975年，原衛(wèi)生部、中國藥材公司組建了由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所牽頭的課題組，開始了人工麝香的研制。
這是一項(xiàng)從零開始的艱苦工作。近20年的時(shí)間里，時(shí)任課題組組長、中國工程院院士于德泉和其他科研人員一起，用僅有的1公斤天然麝香作為原料，完成了對(duì)其化學(xué)成分、有效物質(zhì)、藥理作用、配方原則等的全面研究。
最終，他們成功研制出人工麝香，并于1993年獲得中藥一類新藥證書。2015年，“人工麝香研制及其產(chǎn)業(yè)化”項(xiàng)目獲國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎(jiǎng)。
如今，人工麝香價(jià)格每公斤6萬多元，與野生麝香超百萬元的價(jià)格相比，極大降低了制藥成本。在含麝香成分的433種中成藥中，有431種完全用人工麝香替代，藥效與天然麝香幾乎沒有差別。
“人工麝香的研制可謂幾十年磨一劍，徹底解決了麝香長期供應(yīng)不足的問題。”庾石山說。
庾石山師從于德泉。中藥材的神奇效果和人工麝香的成功研制，讓庾石山也在瀕危藥材替代研究的路上越走越堅(jiān)定。
2011年，庾石山帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)向人工熊膽研究邁進(jìn)。經(jīng)過近7年研究，團(tuán)隊(duì)終于弄清楚熊膽中幾乎所有的化學(xué)成分，通過對(duì)化學(xué)成分進(jìn)行深入的藥效評(píng)價(jià)，揭示了熊膽中的藥效物質(zhì)多達(dá)24種，建立了酶工程和化學(xué)合成技術(shù)集成的全新工藝，研制出熊膽中24種藥效物質(zhì)，其中6種關(guān)鍵藥效物質(zhì)的純度在98%以上。
“結(jié)果表明，團(tuán)隊(duì)重組出的最佳配方和熊膽中金膽參數(shù)范圍幾乎一樣，實(shí)現(xiàn)了優(yōu)質(zhì)熊膽的科學(xué)再現(xiàn)，并獲得國家保密專利。”庾石山說。
2017年，團(tuán)隊(duì)向國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥審中心申報(bào)臨床試驗(yàn)。“申報(bào)材料堆起來像小山一樣高。”庾石山說。目前，II期臨床試驗(yàn)即將結(jié)束。
瀕危中藥材人工替代研發(fā)經(jīng)歷了一個(gè)從模糊低效到精準(zhǔn)優(yōu)效的發(fā)展過程。像人工熊膽，基于不同的技術(shù)路線，我國有多家科研機(jī)構(gòu)對(duì)天然熊膽粉中的有效物質(zhì)進(jìn)行摸索研究，通過酶工程、生物轉(zhuǎn)化、化學(xué)復(fù)配等技術(shù)，在安全有效的基礎(chǔ)上，力爭實(shí)現(xiàn)人工代用品與天然熊膽粉的等效性。
不管是何種路線，實(shí)踐證明，人工替代瀕危中藥材這條路行得通。“中藥材替代研究要循序漸進(jìn)，先解決從無到有的問題，進(jìn)而再解決好不好的問題。”楊光說。
困難重重，瀕危藥材人工替代并非坦途
數(shù)據(jù)顯示，截至2021年，我國已批準(zhǔn)人工替代藥材共8種，分別是人工冰片、人工麝香、人工牛黃、體外培育牛黃、培植牛黃、人工虎骨、人工蟲草菌絲、人工天竺黃，瀕危藥材供給問題有效緩解。
這背后是從于德泉院士、朱秀媛教授、柳雪枚教授等老一輩藥學(xué)人，到他們學(xué)生庾石山、王曉良等，再到學(xué)生的學(xué)生，一代代醫(yī)藥研究人員長達(dá)50年的艱辛付出。他們最清楚，瀕危藥材人工替代研究這條路絕非坦途。
2014年，庾石山將目光瞄準(zhǔn)了人工羚羊角。據(jù)藥典記載，羚羊角有平肝息風(fēng)、清肝明目、散血解毒等功效。羚羊角替代品研發(fā)，在國際上是首次。“這個(gè)太難了，你要有心理準(zhǔn)備。”于德泉心疼他的學(xué)生。“不怕，總要有人做。”庾石山很堅(jiān)定。
當(dāng)時(shí)，國際社會(huì)上有種流行的說法，認(rèn)為動(dòng)物角類藥材和人的指甲一樣，在組成物質(zhì)上沒什么區(qū)別。為此，庾石山收集了自己多年剪掉的手指甲，與羚羊角等進(jìn)行試驗(yàn)對(duì)比。“完全不同。”庾石山說，動(dòng)物角和人指甲成分雖然都是同一類硬角蛋白，但動(dòng)物角硬角蛋白極為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)與人的指甲明顯不同。
看似輕描淡寫，底氣來自他和團(tuán)隊(duì)10余年如一日的研究。
像人工麝香一樣，要想人工合成羚羊角的有效成分，首先需要解答羚羊角的這些功效具體是哪些分子在起作用。
通過解構(gòu)天然羚羊角，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，羚羊角的藥用有效成分是硬角蛋白。“這種蛋白很‘嬌氣’，不同的時(shí)間、溫度、濕度都會(huì)影響它的結(jié)構(gòu)與藥效。”庾石山說，這也是羚羊角人工合成困難的原因。
明確了有效成分，在仿生合成與制造過程中，團(tuán)隊(duì)采用合成生物學(xué)、基因工程、蛋白質(zhì)工程等先進(jìn)的現(xiàn)代科技手段，終于創(chuàng)制出仿生羚羊角粉。目前，仿生羚羊角粉已完成新藥臨床前全部研究，正準(zhǔn)備申報(bào)臨床試驗(yàn)。
中醫(yī)文化傳承幾千年，直到現(xiàn)在還有很多中藥材只知道有用，但不知道為什么有用。這是一個(gè)巨大的“鴻溝”。中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員陳凱先舉例說，中醫(yī)的功效，如活血化瘀怎么與現(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)應(yīng)，這個(gè)問題很復(fù)雜。
人工替代瀕危中藥材需要找到一條解決之路。“人工替代藥材的療效評(píng)價(jià)可分為血糖、血壓、血脂等病理指標(biāo)的改善和傳統(tǒng)中醫(yī)癥候的改善兩個(gè)方面。”陳凱先說，如果一種人工替代瀕危中藥材能在這兩個(gè)方面均做到與天然藥材接近，那么其替代就是成功的。
也有人質(zhì)疑，中藥不同于化學(xué)藥，受環(huán)境、地域、生長時(shí)間等條件影響，每兩批天然藥材之間，其精確組成和具體療效也不能保證完全一致，遑論人工替代品?
楊光認(rèn)為，相關(guān)部門應(yīng)參照中醫(yī)藥傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)模式，通過建立健全標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)庫的方式為瀕危藥材人工替代品劃定合理的參考范圍，只要替代品達(dá)到來源明確、化學(xué)相似、活性相似等要求，就應(yīng)該被視為滿足了條件。
政策筑基石，探尋傳承與保護(hù)平衡之道
6月30日，一場有關(guān)珍稀瀕危中藥材替代品的座談會(huì)在國家藥品監(jiān)督管理局召開。會(huì)上宣布成立珍稀瀕危中藥材替代品監(jiān)管政策與技術(shù)要求研究專家工作組。20位工作組成員來自16家單位，專業(yè)領(lǐng)域涵蓋中醫(yī)臨床、中藥資源、藥學(xué)、藥理毒理等。陳士林任組長，庾石山也名列其中。
據(jù)了解，今年3月國家藥品監(jiān)督管理局在四川成都也召開了一場類似的會(huì)議。既要促進(jìn)中藥傳承發(fā)展，又要嚴(yán)把藥品審批關(guān)、保證老百姓安全用藥，近些年國家藥品監(jiān)督管理局也一直在探索如何更科學(xué)地對(duì)瀕危藥材替代品進(jìn)行審批。
有專家認(rèn)為2020年公布的《藥品注冊(cè)管理辦法》，改變了之前將“中藥材的代用品”單獨(dú)列出的做法，可能會(huì)給瀕危藥材替代品研究上市帶來阻礙。國家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)負(fù)責(zé)人解釋說，這種變化并不是對(duì)瀕危中藥材人工替代研究的態(tài)度發(fā)生改變，而是新的管理辦法采取了一種寬口徑的注冊(cè)分類表述，采取4分類統(tǒng)領(lǐng)具體情形，保障新分類具有足夠的彈性，更好滿足未來中藥發(fā)展的需要。該局提供的一份材料顯示，對(duì)于人工替代產(chǎn)品和新發(fā)現(xiàn)的藥材一并按創(chuàng)新藥的第三種情形，即新藥材及其制劑進(jìn)行研制申報(bào)。
有專家提出，是否能在現(xiàn)行規(guī)定下，考慮瀕危中藥材替代品的特殊性，提出更具體、更有針對(duì)性的申報(bào)資料要求和具體技術(shù)指導(dǎo)原則?國家藥品監(jiān)督管理局表示，目前正在組織藥審中心抓緊起草相關(guān)的技術(shù)審評(píng)要求。組織座談會(huì)，也正是希望專家們?yōu)闉l危中藥材相關(guān)監(jiān)管政策與技術(shù)要求的完善提供技術(shù)支撐和決策建議。
此外，在今年7月1日起施行的《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定》中，特別將瀕危中藥材人工替代列為優(yōu)先審評(píng)審批的內(nèi)容。
瀕危中藥材替代品的名稱很重要，飽含中醫(yī)藥文化的傳承。在2021年9月的香山科學(xué)會(huì)議上，與會(huì)專家一致認(rèn)為，“如果不叫人工熊膽，以后就沒有熊膽這個(gè)說法了，中醫(yī)藥還談何傳承?”瀕危藥材替代品在注冊(cè)時(shí)到底該如何起名，這同樣需要科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度妥善把握。
針對(duì)瀕危中藥材替代品審批程序較復(fù)雜的現(xiàn)狀，有專家建議，在香港、澳門、海南自貿(mào)港等地做一些加快審批、加快上市的試點(diǎn)工作。“別讓中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新的努力步履維艱。”
在今年3月的全國兩會(huì)上，作為全國人大代表的張伯禮專門提交建議，呼吁相關(guān)部門支持瀕危藥材的研發(fā)替代，為我國走出一條既保護(hù)又利用的路子提供支撐。他在建議中說，瀕危藥材在用于急癥、重癥和慢性疾病的治療上具有療效確切、起效快、作用強(qiáng)等特點(diǎn)�，F(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展為瀕危藥材替代品研發(fā)提供了科學(xué)基礎(chǔ)�，F(xiàn)在瀕危動(dòng)物藥材如麝香、牛黃、熊膽粉等人工替代品研究都取得了較大進(jìn)展。
記者采訪中發(fā)現(xiàn)，目前在瀕危藥材人工替代品審批相關(guān)政策執(zhí)行細(xì)節(jié)中，一些專家確實(shí)存在不同意見，但各方的目標(biāo)是相同的——更好促進(jìn)瀕危中藥材的傳承與發(fā)展。來自各方的專家們都希望能通過進(jìn)一步深入研究，探索出一條最適合瀕危中藥材替代品評(píng)審的新途徑，讓中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新之路走得更穩(wěn)更遠(yuǎn)。
（責(zé)任編輯：華康）
