新藥之光！完勝百億重磅產(chǎn)品，百濟(jì)神州創(chuàng)新藥全球化再升級

　　在關(guān)鍵適應(yīng)癥上全面PK掉一款全球前十的暢銷藥是一種怎樣的體驗(yàn)?

　　百濟(jì)神州則向市場展示了:“完勝伊布替尼”,不是一句空話。

　　10月12日晚間,百濟(jì)神州公布全球3期ALPINE試驗(yàn)的最新進(jìn)展:研究顯示,在復(fù)發(fā)或難治性(R/R)慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)成人患者中,經(jīng)獨(dú)立評審委員會和研究者評估,百悅澤®(澤布替尼)對 比伊布替尼,達(dá)到無進(jìn)展生存期(PFS)的優(yōu)效性結(jié)果。澤布替尼總體耐受性良好,本次分析顯示的安全性結(jié)果與既往報告中一致。

　　由此,澤布替尼成為全球首個且唯一在CLL/ SLL中,“頭對頭”對 比伊布替尼,在PFS方面達(dá)到優(yōu)效性的BTK抑制劑。

　　這是繼今年4月公布ALPINE研究取得總緩解率(ORR)的優(yōu)效性之后,對關(guān)鍵次要終點(diǎn)PFS優(yōu)效性的確認(rèn)。雖然目前PFS的具體數(shù)據(jù)尚未公布,但這已基本宣告了頭對頭ALPINE研究將圓滿成功。

　　01.頭對頭“雙優(yōu)效”,奠定澤布替尼Best in class地位

　　這一結(jié)果,無疑奠定了澤布替尼在BTK抑制劑領(lǐng)域Best in class的地位。

　　目前,全球共有5款BTK抑制劑獲批上市,分別為強(qiáng)生/艾伯維的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼、吉利德的tirabrutinib和諾誠健華的奧布替尼,其中伊布替尼2021年銷售額占據(jù)了全球BTK抑制劑領(lǐng)域接近75%的市場份額。

　　伊布替尼之所以能稱霸市場,得益于其作為全球首款獲批BTK抑制劑的先發(fā)優(yōu)勢,在獨(dú)占市場的同時,很長一段時間保持絕對優(yōu)勢的市場份額。

　　作為已經(jīng)上市近9年的一代BTK抑制劑,伊布替尼難免存在一定的不足。在一項(xiàng)真實(shí)世界的回顧性分析中,不少CLL患者存在關(guān)節(jié)痛、房顫、感染、感染性肺炎、出血和腹瀉五大類的不良反應(yīng)發(fā)生,導(dǎo)致部分患者無法真正從伊布替尼當(dāng)中獲益,而隨著治療時間的延長,心血管毒性的發(fā)生也在增加。

　　患者急需一個療效更好、安全性更高的新一代BTK抑制劑。為了證明自家的澤布替尼優(yōu)效于伊布替尼,百濟(jì)神州選擇了最硬核的一條道路:和伊布替尼正面“單挑”(頭對頭PK)。

　　目前,澤布替尼是全球唯一一款在針對兩項(xiàng)血液惡性腫瘤的治療中,開展頭對頭臨床試驗(yàn)以評估療效和安全性的BTK抑制劑,足以證明百濟(jì)神州的信心和決心。

　　今年4月,百濟(jì)神州宣布,經(jīng)獨(dú)立評審委員會評估,澤布替尼對 比伊布替尼顯示了更具優(yōu)勢的ORR,結(jié)果分別為80.4%和72.9%(雙側(cè)p值=0.0264)。其中,ORR的定義為完全緩解(CR)和部分緩解(PR)數(shù)據(jù)的總和;在安全性方面,接受澤布替尼治療的患者具有更低的心房顫動或撲動事件風(fēng)險(4.6% vs 12.0%)。另外,澤布替尼組有13.0%患者因不良事件終止治療,而伊布替尼治療組則有17.6%患者因不良事件終止治療。

　　對于癌癥新藥而言,全球業(yè)界考量其療效的指標(biāo)包括OS(總生存期)、PFS(無進(jìn)展生存期)、ORR(總緩解率),其中對于慢性淋巴細(xì)胞白血病患者而言,通常比較重要的指標(biāo)主要是PFS和ORR。

　　由于慢淋患者的疾病進(jìn)展相對緩慢、治療時間長,所以關(guān)注PFS指標(biāo)對于評估患者長期的療效和生存質(zhì)量密切相關(guān);而ORR的評估相對短期,主要考察在一定時間內(nèi),藥物對腫瘤的影響和緩解情況。

　　向伊布替尼發(fā)起頭對頭挑戰(zhàn)的,不止?jié)刹继婺嵋粋�,阿斯利康的阿卡替尼同樣在2021年1月公布了治療CLL頭對頭ELEVATE-RR研究的結(jié)果:阿卡替尼在主要終點(diǎn)PFS方面僅是非劣于伊布替尼,另一關(guān)鍵次要終點(diǎn)顯示阿卡替尼與伊布替尼相比,致使患者房顫不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

　　而澤布替尼治療CLL的頭對頭臨床ALPINE研究,則是先后在主要終點(diǎn)ORR、關(guān)鍵次要終點(diǎn)PFS都實(shí)現(xiàn)了優(yōu)效性,兩大核心數(shù)據(jù)的結(jié)合,足以讓大量業(yè)界人士信服。

　　非劣和優(yōu)效,一個是“我不比你差”,一個是“我比你強(qiáng)”,兩者高下立判。

　　更重要的是,澤布替尼的成功有可能意味著市場將誕生一個新的“BTK藥王”,更多淋巴瘤患者將因此而獲益。

　　02.大適應(yīng)癥沖關(guān)在即,臨床結(jié)果有望助力海外銷售放量

　　畢竟是最高規(guī)格的藥物PK,頭對頭固然要花費(fèi)巨大的人力、物力、財力,但從前人經(jīng)驗(yàn)來看,成功之后的回報往往也是可觀的。

　　以強(qiáng)生的銀屑病重磅藥古塞奇尤單抗(IL-17單抗)為例,2019年古塞奇尤單抗在頭對頭司庫奇尤單抗(2021銷售額47.18億美元)的III期試驗(yàn)中全面優(yōu)勝,使其名聲大噪。自此之后,古塞奇尤單抗市場銷售再次加速,銷售額從2018年的5.44億美元迅速攀升至2020年的13.47億美元,2021年銷售額達(dá)到21.27億美元,年復(fù)合增速超57%。

　　憑借海外市場的迅速拓展、差異化的產(chǎn)品優(yōu)勢和治療潛力,澤布替尼近兩年在海外產(chǎn)品銷售有著顯著加速的趨勢。

　　2021年,澤布替尼在美國的銷售收入獲得大幅增長,收入達(dá)到7.46億元,同比大增492.1%。

　　2022年上半年,澤布替尼實(shí)現(xiàn)全球銷售額15.14億元人民幣,同比增長262.9%;其中在美國市場銷售達(dá)到10.15億人民幣,同比增長504.5%,高于去年全年美國收入。

　　創(chuàng)新藥放量不僅在于市場的認(rèn)可,同時另一重因素在于適應(yīng)癥覆蓋人群的擴(kuò)大。

　　目前,澤布替尼在美國獲批三項(xiàng)適應(yīng)癥,包括套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血癥(WM)、復(fù)發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL),但實(shí)際上,這三項(xiàng)適應(yīng)癥在美國新發(fā)淋巴瘤患者中占比并不算太大,而美國血液瘤最大的細(xì)分適應(yīng)癥實(shí)際上是慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。

　　此前,FDA已經(jīng)受理了澤布替尼用于治療成人CLL/SLL的新適應(yīng)癥上市申請,根據(jù)PDUFA,做出決定的目標(biāo)時間是2023年1月20日。

　　CLL是全球BTK競爭格局中最關(guān)鍵的適應(yīng)癥領(lǐng)域,如果未來澤布替尼的CLL/SLL適應(yīng)癥在美國順利獲批,其國際步伐將有望進(jìn)一步加速。

　　回望競爭對手阿卡替尼,亦是在CLL/SLL適應(yīng)癥獲批后迅速放量(2019年獲批),從2019年的1.64億美元銷售額提升至2021年的12.38億美元。

　　對于上半年銷售額不到2.5億美元的澤布替尼來說,海外市場的放量才剛剛開始,畢竟伊布替尼在全球曾錄得100億美元的銷售。

　　03.百濟(jì)破內(nèi)卷的法寶:全球臨床能力、頭對頭、出海那些事

　　能夠在海外闖出點(diǎn)名堂的澤布替尼,離不開一個強(qiáng)大而富有全球視野的創(chuàng)造者 —— 百濟(jì)神州。

　　在澤布替尼之前,由于難度大、投入大、風(fēng)險較高,國內(nèi)少有企業(yè)直接發(fā)起全球性、頭對頭的優(yōu)效性研究。

　　為什么沒有?歸結(jié)于膽識與眼界、資源、能力的多重障礙:1)早年國內(nèi)大部分創(chuàng)新藥企管線立項(xiàng)時以me-too為定位,對自身管線PK掉進(jìn)口藥物沒有充分信心,同時對出海抱有太多未知的疑慮;2)三期臨床本身花費(fèi)占到藥物管線研發(fā)成本的大頭,如果開展頭對頭,不僅耗時長,可能讓新藥上市進(jìn)程被延遲,且花費(fèi)投入負(fù)擔(dān)極大;3)全球性頭對頭臨床往往旨在進(jìn)軍全球市場,需要強(qiáng)大的國際臨床團(tuán)隊(duì),從而在做好臨床設(shè)計同時推動世界各地臨床研究的進(jìn)行。

　　頭對頭三期疊加全球多中心臨床,對于當(dāng)時充滿太多未知的情況下,走出這一步不僅自身實(shí)力過硬,還需具備前瞻性的戰(zhàn)略眼光。

　　僅僅澤布替尼ALPINE一項(xiàng)頭對頭試驗(yàn),就先后在全球入組共652例患者,覆蓋歐洲、美國、中國、新西蘭和澳大利亞等多個國家和地區(qū)。

　　但這也只是澤布替尼在全球開展的25項(xiàng)臨床試驗(yàn)之一,目前澤布替尼擁有廣泛的臨床項(xiàng)目,包括10項(xiàng)注冊性或注冊可用臨床試驗(yàn),入組了超過4500名受試者,其中超過3600例來自于中國以外。

　　看似輕描淡寫的簡單數(shù)字,卻透視了百濟(jì)神州背后的艱辛與優(yōu)秀。

　　澤布替尼從2012年項(xiàng)目立項(xiàng)到當(dāng)前海外市場開始放量,已經(jīng)歷了足足10年的時間。

　　并且,臨床進(jìn)展能夠如此迅捷,離不開百濟(jì)神州團(tuán)隊(duì)的實(shí)力與努力。百濟(jì)神州神通過內(nèi)部團(tuán)隊(duì)管理全球多區(qū)域臨床試驗(yàn),更快招募入組患者,從而能將臨床開發(fā)環(huán)節(jié)的時間和成本降低三分之一。目前百濟(jì)神州擁有一支超過2500名員工的全球開發(fā)和醫(yī)學(xué)事務(wù)團(tuán)隊(duì),在全球超過45個國家和地區(qū)執(zhí)行近80項(xiàng)臨床試驗(yàn),入組了超過1.6萬名受試者,其中一半入組受試者是在中國以外。

　　近年來,一家又一家的Biotech在FDA鎩羽而歸,代表著FDA正在提出更高的臨床規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn),也勸退了部分心懷僥幸做me-too的藥企。

　　未來可預(yù)見的是,百濟(jì)神州澤布替尼的ALPINE試驗(yàn)這種“高標(biāo)準(zhǔn)、大規(guī)模、全球化”的頭對頭,或許將成為創(chuàng)新藥企破除內(nèi)卷競爭、檢驗(yàn)研發(fā)實(shí)力的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

　　結(jié)語:澤布替尼是百濟(jì)神州完成從研發(fā)創(chuàng)新、商業(yè)化、再到生產(chǎn)全產(chǎn)業(yè)鏈布局的一個典型案例,隨著這一能力持續(xù)被驗(yàn)證,公司正在加速成長為真正意義的全球性生物科技企業(yè)。

（責(zé)任編輯：華康）