攻關(guān)世界臨床難題：研發(fā)“更高成功率更安全”的新一代生殖醫(yī)學(xué)技術(shù)

　　近日,“2023第六屆上海·武漢統(tǒng)計生殖醫(yī)學(xué)論壇”于2023年7月22日-23日在上海中星鉑爾曼大酒店隆重召開;本次論壇的主題是“生殖與遺傳”,當(dāng)前,生殖醫(yī)學(xué)實踐已經(jīng)進(jìn)入了基因組醫(yī)學(xué)時代,生殖醫(yī)學(xué)服務(wù)范圍從“不孕不育助孕”,向“阻斷遺傳病代際傳遞”和“預(yù)防性基因組篩選/干預(yù)”的方向拓展。

　　本次會議邀請了我國知名分子胚胎學(xué)家,中科院專家孫方臻教授做了“表觀突變與疾病:試管嬰兒表觀突變的復(fù)雜性”大會報告。孫教授著重介紹了人類輔助生殖技術(shù)(簡稱ART)臨床應(yīng)用所面臨的世界難題:表觀遺傳突變與疾病。他指出:配子/胚胎源性的表觀遺傳突變必須高度重視,有些表觀突變與胎盤結(jié)構(gòu)功能改變、以及腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

　　孫教授畢業(yè)于英國劍橋大學(xué)獲得博士學(xué)位,是劍橋大學(xué)Wolfson學(xué)院院士�；貒�后,曾任中國科學(xué)院發(fā)育生物學(xué)研究所所長、博士生導(dǎo)師、中國科學(xué)院分子發(fā)育生物學(xué)重點(diǎn)實驗室創(chuàng)始主任、國家重大科學(xué)研究計劃項目“胚胎操作安全性評估研究”首席科學(xué)家,領(lǐng)導(dǎo)我國多個著名生殖醫(yī)學(xué)中心(包括中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院、湘雅醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院等20家醫(yī)院)的專家共同完成了我國首個針對ART安全性的國家級大項目研究。作為瑞之美首席科學(xué)家,他和團(tuán)隊37年專注于“卵子/精子-受精機(jī)制-表觀遺傳重編程-胎盤發(fā)育-新生兒健康”為主線的基礎(chǔ)科學(xué)研究,致力于從原理上弄清楚健康卵子/精子的標(biāo)志是什么,正常受精的標(biāo)志是什么,卵子和精子因子如何影響受精的成敗,受精發(fā)生的分子細(xì)胞過程如何影響乃至決定胚胎質(zhì)量與臨床結(jié)局,輔助生殖技術(shù)流程如何影響胚胎的表觀遺傳譜,以及胚胎表觀遺傳變異如何影響胎兒發(fā)育與健康。

　　孫教授團(tuán)隊取得了一系列原創(chuàng)成果,包括發(fā)現(xiàn)卵子存在調(diào)控受精卵鈣振蕩維持的母源裝置(該發(fā)現(xiàn)被業(yè)界在國際上譽(yù)為新時期中國發(fā)育生物學(xué)興起的開篇之作);發(fā)現(xiàn)了調(diào)控細(xì)胞生死命運(yùn)的新機(jī)制新靶點(diǎn)�；�于新機(jī)制新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),研發(fā)降低ART醫(yī)源型表觀遺傳突變的新技術(shù)體系,研發(fā)了針對卵泡發(fā)育不同步人群未成熟卵有效利用提升ART治療效率降低治療周期失敗率的新技術(shù)體系,建立了精準(zhǔn)評價精子受精力為低受精率、低優(yōu)胚率、反復(fù)移植失敗患者制定個體化受精方案的新一代ART平臺技術(shù)。例如,通過有效提升小卵泡利用率,將38位疑難患者的活產(chǎn)率由傳統(tǒng)療法的24%,單周期取卵的累積活產(chǎn)率提升到了53%。因科技創(chuàng)新賦能,因成倍提升治療成功率,讓患者實實在在受益。

　　我國對ART安全性高度重視。孫教授分享了國家重大科學(xué)研究計劃“胚胎操作安全性評估研究”及國際同行研究的結(jié)論:國內(nèi)外流行病學(xué)發(fā)現(xiàn),ART新生兒低體重風(fēng)險升高2.6倍、早產(chǎn)風(fēng)險升高超過2倍、自閉癥升高約2倍、表觀遺傳疾病BW綜合征發(fā)生率升高9倍。動物模型機(jī)制研究發(fā)現(xiàn):ART可造成醫(yī)源性表觀遺傳突變,伴隨多種母嬰健康風(fēng)險,表觀突變可跨代傳遞;ART可導(dǎo)致胎盤結(jié)構(gòu)與功能異常、神經(jīng)退行性疾病、不育癥高風(fēng)險、及代謝疾病表型。報告中,孫教授列舉了歐洲多國專家的最新觀點(diǎn):由于存在目前無法克服的ART表觀突變風(fēng)險,育齡人群要盡一切努力爭取自然生育;非必需,能用簡單的助孕技術(shù)實現(xiàn)生育,不選擇復(fù)雜的和體外長時培養(yǎng)技術(shù)。

　　哪些ART實驗室技術(shù)流程可能導(dǎo)致表觀突變發(fā)生?配子/胚胎冷凍液/解凍液、ART流程所用到的IVF液、IVC培養(yǎng)液、IVM液、ICSI操作液、AOA液、囊胚活檢操作,不合適的技術(shù)產(chǎn)品與操作流程,均是表觀遺傳突變風(fēng)險點(diǎn)。大量證據(jù)表明:當(dāng)前國際上使用的卵子凍存技術(shù)存在安全性風(fēng)險。高濃度DMSO為保護(hù)劑的卵子冷凍液產(chǎn)品,可導(dǎo)致DNA甲基化及組蛋白修飾改變、致表觀遺傳調(diào)控重要基因表達(dá)水平異常。因為哺乳動物包括人類在內(nèi),表觀遺傳調(diào)控機(jī)制相似、有些調(diào)控機(jī)制高度保守,對環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)具有相似性,所以,利用人ART臨床技術(shù)產(chǎn)品在模式動物發(fā)生的變異現(xiàn)象,值得高度重視、不容忽視。因為冷凍技術(shù)是ART的重大關(guān)鍵技術(shù),許多患者需要冷凍胚胎、部分患者需要凍存配子,降低配子與胚胎源性的表觀突變風(fēng)險、研發(fā)應(yīng)用新一代更安全更高效的配子/胚胎凍存,對提升“試管嬰兒”人群的健康素質(zhì)非常重要。我國現(xiàn)在已是全球“試管嬰兒”第一大國,每年出生大約30萬試管嬰兒,使用安全的ART技術(shù)產(chǎn)品(包括凍存卵子的關(guān)鍵技術(shù)產(chǎn)品)是ART人群優(yōu)生的關(guān)鍵因素。孫教授在報告中強(qiáng)調(diào)指出:試管嬰兒表觀遺傳突變的復(fù)雜性在于表觀突變可來源于父源或母源、或者雙方。

　　瑞之美團(tuán)隊基于基礎(chǔ)研究新發(fā)現(xiàn)新認(rèn)知,不僅研發(fā)了降低ART技術(shù)源性表觀突變的新一代更安全的ART技術(shù)產(chǎn)品新品類,而且研發(fā)了可精準(zhǔn)檢測配子表觀突變的新技術(shù)體系,以便在單堿基水平實現(xiàn)精準(zhǔn)評價備孕夫婦配子源性腫瘤等重大表觀疾病風(fēng)險,為優(yōu)生優(yōu)育提供表觀遺傳檢測新技術(shù)。同時,瑞之美團(tuán)隊基于細(xì)胞重編程新發(fā)現(xiàn),在研發(fā)了一種有效利用小卵泡未成熟卵母細(xì)胞技術(shù)的基礎(chǔ)上,研發(fā)了針對卵子質(zhì)量差、卵子發(fā)育潛能低下、胚胎發(fā)育潛能低下ART人群的卵母細(xì)胞質(zhì)量提升技術(shù)體系,為大齡和高齡女性ART治療提升成功率和安全性提供新技術(shù)產(chǎn)品。孫方臻團(tuán)隊基于表觀遺傳突變發(fā)生的機(jī)制研發(fā)了一類不含DMSO為冷凍保存劑的卵子凍存新技術(shù)體系,進(jìn)而避免了DMSO誘發(fā)的表觀遺傳突變風(fēng)險。動物模型和人卵實驗表明:凍卵存活率可達(dá)到95%至100%,凍卵與鮮卵的受精率、卵裂率、囊胚形成率接近。瑞之美建立了對腫瘤女性更友好、自然周期、便捷、極少用藥、能用得起的生育力保存技術(shù)體系,實現(xiàn)了讓先進(jìn)生育力保護(hù)關(guān)鍵技術(shù)產(chǎn)品牢牢把握在我們中國人自己手中這一目標(biāo)。

　　據(jù)最新的數(shù)據(jù)統(tǒng)計,我國每天約1萬人確診癌癥,平均每分鐘就有7人;隨著癌癥治療水平的提升,越來越多的女性患者可治愈并渴望治愈后能生育子女。我國有數(shù)量龐大的年輕女性腫瘤患者人群,瑞之美的卵子凍存新技術(shù)已可為這些患者化療手術(shù)治療前進(jìn)行緊急的、以及有計劃的生育力保存提供關(guān)鍵技術(shù)支撐。

（責(zé)任編輯：華康）