方海 | 關(guān)注前沿聚焦計(jì)算醫(yī)學(xué) 自主原創(chuàng)助力健康中國(guó)

　　進(jìn)入21世紀(jì)，多組學(xué)技術(shù)和生物治療等醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)突飛猛進(jìn)，人類社會(huì)進(jìn)入一個(gè)前所未有的歷史性變化中。可是發(fā)明了那么多新技術(shù)，積累了那么多新知識(shí)，發(fā)表了那么多高水平論文，為什么人類面臨的很多健康問題依然得不到有效改善?

　　要回答這個(gè)問題，不得不提起20世紀(jì)90年代興起的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的初衷是要把臨床提出的問題快速轉(zhuǎn)化為基礎(chǔ)研究項(xiàng)目，而后再將研究項(xiàng)目的成果通過研究型病床有效地轉(zhuǎn)化為針對(duì)臨床患者疾病的準(zhǔn)確預(yù)防、診斷、治療及預(yù)后評(píng)估等一系列方案，從而讓新技術(shù)更快，也更有的放矢地用于增進(jìn)人民群眾健康福祉。

　　▲方海作報(bào)告

　　近30年來，我國(guó)在基因組測(cè)序技術(shù)、臨床疾病分子分型與診治標(biāo)志物、藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)、臨床隊(duì)列與生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)等方面積累了大量的數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)并沒有有效地服務(wù)于臨床患者。為了有效地將它們轉(zhuǎn)化成解決臨床問題的信息，切實(shí)造福人民健康，迫切需要科研人員加強(qiáng)突破慢病防控、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等關(guān)鍵技術(shù)。響應(yīng)國(guó)家在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的號(hào)召，方海從牛津大學(xué)全職回國(guó)，回到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，組建并負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施(上海)瑞金基地的生物信息(以下簡(jiǎn)稱“生信”)大數(shù)據(jù)平臺(tái)，聚焦復(fù)雜慢性疾病，開展遺傳靶點(diǎn)“計(jì)算醫(yī)學(xué)”研究工作。

　　“我一直想要開創(chuàng)一個(gè)新的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究范式，利用現(xiàn)有的組學(xué)大數(shù)據(jù)，挖掘支持治療靶點(diǎn)選擇的遺傳證據(jù)�！狈胶ＵJ(rèn)為，在個(gè)體化治療中，必須挖掘個(gè)體的遺傳變異信息，而在各種相關(guān)的組學(xué)數(shù)據(jù)里，真正有助于患者受益的是找到潛在的治療靶點(diǎn)。這是一個(gè)新的遺傳靶點(diǎn)計(jì)算醫(yī)學(xué)研究模式。這些年，他專注于領(lǐng)域的前沿算法的研究，相關(guān)工作多次在國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議作口頭報(bào)告及特邀報(bào)告，獲得2017年度牛津大學(xué)卓越獎(jiǎng)，并先后入選上海高校特聘教授、上海市高層次特聘專家、國(guó)家高層次引進(jìn)人才(青年)等。

　　以多學(xué)科交叉打開研究新模式

　　在醫(yī)學(xué)研究中，如何將大量的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為解決臨床問題的有用信息一直是個(gè)難題。這個(gè)難題的破解需要生命科學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜业挠行Ш献髋c交叉研究。

　　方海恰恰具備多學(xué)科的學(xué)術(shù)背景。早年在中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院碩博連讀時(shí)，他的專業(yè)領(lǐng)域是遺傳學(xué)與生物信息學(xué)，而2010年前往英國(guó)布里斯托大學(xué)深造時(shí)，他決定加入計(jì)算科學(xué)系。從傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)向計(jì)算科學(xué)，是一個(gè)大膽的本能決定，卻為之后的研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

　　在布里斯托大學(xué)，方海除了維護(hù)數(shù)據(jù)庫(kù)之外并沒有固定的課題。“在這種‘自由放養(yǎng)’式堅(jiān)守本職工作的環(huán)境中，他逐漸發(fā)現(xiàn)事務(wù)性工作反而賦予他更多的遐想和對(duì)原創(chuàng)思維的重視�！惫ぷ靼肽觊g，他完全憑借自己的興趣和創(chuàng)新動(dòng)力，自主研發(fā)了新算法，為之后蛋白結(jié)構(gòu)域語(yǔ)義注解數(shù)據(jù)庫(kù)的建立奠定了基礎(chǔ)。該數(shù)據(jù)庫(kù)在連續(xù)3次國(guó)際蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)競(jìng)賽中的預(yù)測(cè)成績(jī)均名列前茅，直到10年后的今天，仍被使用并收錄于維基百科全書中，對(duì)后續(xù)的研究工作產(chǎn)生著深遠(yuǎn)的影響。

　　2015年，方�；貧w生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，在牛津大學(xué)威康人類遺傳學(xué)中心從事醫(yī)學(xué)基因組大數(shù)據(jù)與計(jì)算醫(yī)學(xué)研究�！拔乙呀�(jīng)積累了多學(xué)科的技能，出于本能決定再回到生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域�！睂�(duì)方海來說，這是一種必然的回歸。

　　在牛津大學(xué)，方海主要是在歐盟創(chuàng)新藥物計(jì)劃(IMI)資助下的協(xié)會(huì)中工作，參與多國(guó)合作的創(chuàng)新藥物研究。針對(duì)復(fù)雜疾病治療研究瓶頸共性(即非編碼區(qū)遺傳變異位點(diǎn)加大了潛在靶點(diǎn)的選擇難度)，以及遺傳靶點(diǎn)重要性(即遺傳靶點(diǎn)支持加倍提高藥物研發(fā)的成功率)，他率先提出并開展“復(fù)雜疾病遺傳靶點(diǎn)計(jì)算醫(yī)學(xué)”研究。這一前沿研究具有鮮明的多學(xué)科交叉特征，涉及多門基礎(chǔ)學(xué)科，包括醫(yī)學(xué)(復(fù)雜疾病)、基因組學(xué)(多層次遺傳調(diào)控組學(xué))、計(jì)算科學(xué)(蛋白結(jié)構(gòu))、人工智能(非監(jiān)督式自組織學(xué)習(xí))等。方海的多學(xué)科背景正好為他在這些領(lǐng)域的探索和突破提供了施展的空間。

　　幾年后，方海領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)取得了具有重要國(guó)際影響力的標(biāo)志性原創(chuàng)成果。2019年6月，方海在《自然·遺傳學(xué)》(Nature Genetics)發(fā)表文章，介紹了他負(fù)責(zé)創(chuàng)建的“優(yōu)先指數(shù)”(Priority index)�！皟�(yōu)先指數(shù)”是計(jì)算醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化系統(tǒng)，可以預(yù)測(cè)遺傳靶點(diǎn)以期指導(dǎo)藥物研發(fā)，實(shí)現(xiàn)組學(xué)大數(shù)據(jù)向治療遺傳靶點(diǎn)計(jì)算轉(zhuǎn)化的概念。相關(guān)成果一經(jīng)發(fā)表，便引起制藥行業(yè)各大企業(yè)的關(guān)注。

　　全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)產(chǎn)生了海量遺傳組學(xué)大數(shù)據(jù)，其中蘊(yùn)含潛在的疾病易感遺傳位點(diǎn)，是研究復(fù)雜疾病的有效手段。但GWAS所揭示的遺傳位點(diǎn)絕大多數(shù)位于基因組的非編碼區(qū)，其生物學(xué)意義(如潛在的調(diào)控基因)難以解釋，進(jìn)而加大了對(duì)潛在治療靶點(diǎn)選擇的難度�！皟�(yōu)先指數(shù)”攻克了這一難題，針對(duì)復(fù)雜免疫疾病GWAS匯總數(shù)據(jù)，利用功能基因組數(shù)據(jù)(產(chǎn)自于基因表達(dá)數(shù)量性狀定位分析技術(shù)與染色體構(gòu)象捕獲技術(shù))預(yù)測(cè)疾病潛在致病調(diào)控基因，并整合基因互作網(wǎng)絡(luò)信息將潛在調(diào)控基因擴(kuò)展至網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)治療靶點(diǎn)“五星等級(jí)式”量化推薦。

　　▲近5年，方海在計(jì)算醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得的標(biāo)志性原創(chuàng)成果有Priority index、OpenXGR與dcGO，均發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》《柳葉刀·風(fēng)濕病學(xué)》《核酸研究》《血液》等國(guó)際雜志上

　　“‘優(yōu)先指數(shù)’最大的優(yōu)勢(shì)是針對(duì)復(fù)雜疾病非編碼區(qū)遺傳信息，通過‘生物與信息融合’理念指導(dǎo)推測(cè)治療靶點(diǎn)�！狈胶５倪@一成果被認(rèn)為“是一個(gè)重大的突破”，因?yàn)閺?fù)雜疾病靶點(diǎn)選擇痛點(diǎn)是非編碼區(qū)遺傳變異位點(diǎn)，而“優(yōu)先指數(shù)”實(shí)現(xiàn)了從非編碼區(qū)的信息到臨床應(yīng)用治療靶點(diǎn)的量化利用。為此，《自然·遺傳學(xué)》發(fā)表2019年度編輯評(píng)論“遺傳學(xué)年度回顧(A year in genetics)”，提及方海的工作“在藥物基因組學(xué)上具有前瞻性”�；�于該研究成果，2020年，方海受邀在醫(yī)學(xué)權(quán)威雜志《柳葉刀·風(fēng)濕病學(xué)》(Lancet Rheumatology)上撰寫綜述，系統(tǒng)性闡述以遺傳學(xué)為導(dǎo)向治療靶點(diǎn)計(jì)算醫(yī)學(xué)研究的理論基礎(chǔ)，并指明該領(lǐng)域的前沿方向。

　　“遺傳靶點(diǎn)是指遺傳證據(jù)支持的候選治療靶點(diǎn)�！�2021年，方海明確定義了遺傳靶點(diǎn)的概念，這也是計(jì)算醫(yī)學(xué)的核心目標(biāo)。藥物研發(fā)回顧性分析表明：若I期臨床候選藥物具有遺傳靶點(diǎn)支持，其研發(fā)成功率將提高兩倍;若具有與疾病存在因果關(guān)系的靶點(diǎn)支持，藥物研發(fā)成功率還將進(jìn)一步提高�！皟�(yōu)先指數(shù)”可以預(yù)測(cè)高通量細(xì)胞篩選平臺(tái)測(cè)量的靶點(diǎn)活性，這些平臺(tái)包括L1000技術(shù)、CRISPR篩選技術(shù)、隨機(jī)突變技術(shù)及基于病人樣本的細(xì)胞篩選技術(shù)，因此對(duì)于藥物的研發(fā)具有實(shí)用性，若合理利用，可以大大節(jié)省研發(fā)時(shí)間與人力成本�！敖�(jīng)典的藥物研發(fā)是在傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室里根據(jù)自己的興趣來研究某一條具體通路，有時(shí)候失敗是因?yàn)闆]有基于臨床資源的遺傳靶點(diǎn)的支持。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)或新藥研發(fā)的核心是治療靶點(diǎn)的篩選�！边@是方海從過去近20年的研發(fā)歷程中總結(jié)出的樸素經(jīng)驗(yàn)。

　　針對(duì)某一疾病，“優(yōu)先指數(shù)”可以發(fā)現(xiàn)已知藥物治療靶點(diǎn)并刻畫遺傳信息支持治療的潛能，進(jìn)而構(gòu)建基于治療遺傳靶點(diǎn)的疾病間關(guān)系全圖。專家對(duì)此給予了高度評(píng)價(jià)，認(rèn)為“優(yōu)先指數(shù)”核心算法提供了一個(gè)新思路，即將組學(xué)數(shù)據(jù)向靶基因和靶通路的計(jì)算轉(zhuǎn)化，開啟了復(fù)雜慢病遺傳靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化研究的新模式：非編碼遺傳位點(diǎn)—調(diào)控基因—靶基因量化推薦—通路交匯干預(yù)靶點(diǎn)。

　　值得一提的是，方海創(chuàng)建的“優(yōu)先指數(shù)”不僅包括方法學(xué)，還提供了開源軟件與數(shù)據(jù)庫(kù)。用戶可以通過開源工具包，針對(duì)自己的數(shù)據(jù)開展計(jì)算醫(yī)學(xué)研究。

　　“從人類基因組的遺傳信息中發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點(diǎn)，指導(dǎo)藥物的研發(fā)。這在當(dāng)時(shí)一直停留在概念階段且比較受質(zhì)疑，具體實(shí)現(xiàn)并不被大家看好。”但隨著方海的研究成果陸續(xù)刊登發(fā)表，各大藥企逐漸表現(xiàn)出了極大興趣。一些媒體預(yù)測(cè)，隨著制藥行業(yè)加大對(duì)醫(yī)學(xué)組學(xué)大數(shù)據(jù)研究的投入，計(jì)算醫(yī)學(xué)時(shí)代即將到來。

　　回歸瑞金助力建設(shè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)家級(jí)基礎(chǔ)設(shè)施

　　隨著“優(yōu)先指數(shù)”的問世，這一算法體系在國(guó)外的計(jì)算醫(yī)學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注。此時(shí)，方海決定將它帶回國(guó)并進(jìn)一步拓展，希望在祖國(guó)大地上深耕推廣。

　　2020年，方�；氐缴虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，組建生信大數(shù)據(jù)平臺(tái)，通過生物與信息融合的理念，挖掘基因組數(shù)據(jù)，找到潛在的遺傳證據(jù)支持的靶點(diǎn)，旨在助力后續(xù)原創(chuàng)藥物研發(fā)效率的提高。

　　近年來，關(guān)于遺傳靶點(diǎn)的研究成果主要集中于劍橋大學(xué)的“開源靶點(diǎn)(Open Targets)”與牛津大學(xué)的“優(yōu)先指數(shù)(Priority index)”。然而，無論是“優(yōu)先指數(shù)”還是“開源靶點(diǎn)”，都僅提供預(yù)先計(jì)算并存儲(chǔ)于關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù)中的遺傳靶點(diǎn)。為打破這一瓶頸，在瑞金醫(yī)院，方海于2022年上半年在國(guó)際期刊《核酸研究》(Nucleic Acids Research)上連續(xù)發(fā)表最新研究成果，并借助該期刊的“2022年度數(shù)據(jù)庫(kù)�？�”對(duì)外發(fā)布了同名數(shù)據(jù)庫(kù)“優(yōu)先指數(shù)”，以及“2022年度在線工具�？�”發(fā)布了“優(yōu)先指數(shù)”在線服務(wù)工具PiER(翻譯為“碼頭”)。不同于以往的資源工具，PiER以“從頭實(shí)時(shí)”整合量化推薦的優(yōu)勢(shì)，致力于“用戶至上”的宗旨支持用戶輸入自己的數(shù)據(jù)，3分鐘內(nèi)一鍵式實(shí)現(xiàn)遺傳靶點(diǎn)的計(jì)算轉(zhuǎn)化。

　　▲生信大數(shù)據(jù)平臺(tái)成員合影

　　“目前，‘優(yōu)先指數(shù)’已成功地應(yīng)用于30余種免疫介導(dǎo)相關(guān)復(fù)雜疾病的遺傳靶點(diǎn)計(jì)算轉(zhuǎn)化。”方海介紹�！皟�(yōu)先指數(shù)”系列專門的數(shù)據(jù)庫(kù)和在線網(wǎng)站可支持?jǐn)?shù)字化挖掘，助力計(jì)算醫(yī)學(xué)研究。該數(shù)據(jù)庫(kù)專門網(wǎng)站提供便捷的疾病、靶基因及其蛋白結(jié)構(gòu)查詢。查詢結(jié)果除了靶點(diǎn)量化排序信息及背后遺傳證據(jù)外，還提供可靶向性模式信息，尤其是基于已知蛋白PDB結(jié)構(gòu)的可成藥性口袋預(yù)測(cè)信息，并支持其3D互動(dòng)可視化展示。網(wǎng)站還支持高級(jí)使用，用戶可以開展跨疾病比較分析。

　　現(xiàn)在，“優(yōu)先指數(shù)”計(jì)算醫(yī)學(xué)系列工具資源已經(jīng)基本涵蓋所有免疫介導(dǎo)的復(fù)雜疾病，并成功將靶點(diǎn)計(jì)算醫(yī)學(xué)研究模式擴(kuò)展至其他復(fù)雜系統(tǒng)性疾病，無償?shù)刂С值谌�方用戶開展多種疾病的遺傳靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)工作，如1型糖尿病、阿爾茨海默病、心血管疾病、纖維增生性疾病等，這些工作均發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊上。

　　“這不僅停留在算法和理論基礎(chǔ)上，還是一個(gè)有數(shù)據(jù)庫(kù)的支撐工具，供大家免費(fèi)方便使用�！痹凇敖M學(xué)大數(shù)據(jù)——蛋白結(jié)構(gòu)計(jì)算預(yù)測(cè)”大科學(xué)與大健康的背景下，“優(yōu)先指數(shù)”系列的算法工具數(shù)據(jù)庫(kù)有望賦能我國(guó)計(jì)算醫(yī)學(xué)研究最底層基礎(chǔ)設(shè)施的建立，在不久的將來實(shí)現(xiàn)治療靶點(diǎn)選擇的自動(dòng)化、智能化與平臺(tái)化。

　　以原創(chuàng)與服務(wù)理念打造國(guó)家級(jí)大設(shè)施生信大數(shù)據(jù)平臺(tái)

　　創(chuàng)建“優(yōu)先指數(shù)”并研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)和用戶服務(wù)網(wǎng)站，對(duì)方海來說，既是原創(chuàng)性的本職工作，也是對(duì)服務(wù)性工具的一種堅(jiān)持。他認(rèn)為好的科研工作不僅要有原創(chuàng)，更要有服務(wù)意識(shí)，兩者相輔相成，原創(chuàng)工作終將服務(wù)于大眾。

　　方海將自己“原創(chuàng)與服務(wù)”的理念延續(xù)到生信大數(shù)據(jù)平臺(tái)。在平臺(tái)創(chuàng)建初期，他就明確了其定位：一方面是服務(wù)，即服務(wù)臨床多組學(xué)數(shù)據(jù)的解讀;另一方面是研發(fā)，即自主研發(fā)核心算法與新工具。原創(chuàng)工具增加平臺(tái)的實(shí)用性及服務(wù)水平。除了前述的“優(yōu)先指數(shù)”與dcGO，方海還是非監(jiān)督式自組織學(xué)習(xí)工具(supraHex)與組學(xué)匯總數(shù)據(jù)在線解析工具(OpenXGR)的研發(fā)者與維護(hù)者。OpenXGR收錄于《核酸研究》“2023年度在線工具�？�”，支持各個(gè)層面組學(xué)匯總數(shù)據(jù)解讀，并將進(jìn)一步改善用戶使用體驗(yàn)感，類似于OpenAI現(xiàn)象級(jí)產(chǎn)品ChatGPT，實(shí)時(shí)響應(yīng)自然語(yǔ)言請(qǐng)求。

　　▲生信大數(shù)據(jù)平臺(tái)成員合影

　　“在瑞金醫(yī)院，我們不僅是為臨床醫(yī)生解讀臨床數(shù)據(jù)，更多的是推廣一種新的研究模式�！狈胶？谥兴�說的這種模式就是從臨床樣本中挖掘有用信息加以利用，產(chǎn)生新的知識(shí)再加以論證，進(jìn)而指導(dǎo)臨床實(shí)踐。方海希望他的工作不僅服務(wù)于瑞金醫(yī)院，還能服務(wù)于自己不直接參與的項(xiàng)目，讓更多人便利地使用算法工具數(shù)據(jù)庫(kù)，為我國(guó)計(jì)算醫(yī)學(xué)的發(fā)展添磚加瓦。

　　方海的團(tuán)隊(duì)秉持“原創(chuàng)與服務(wù)齊頭并進(jìn)”的理念。雖然他回國(guó)工作時(shí)間不長(zhǎng)，僅招收了第一批研究生，但他希望培養(yǎng)的學(xué)生能支持合作項(xiàng)目的數(shù)據(jù)分析，同時(shí)也能自主研發(fā)一些公益數(shù)據(jù)庫(kù)。“不問得失，但求極致�！庇辛嗽瓌�(chuàng)性研究就相當(dāng)于擁有了“有源之水”和“有本之木”，而懷揣為“它”之心，才能讓水潤(rùn)萬(wàn)物，大樹枝繁葉茂。

　　方海近期的目標(biāo)很清晰——建設(shè)一個(gè)重大疾病治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與論證的生信大數(shù)據(jù)平臺(tái)。“除了腫瘤研究，我們的特色或者重心也應(yīng)放在復(fù)雜慢性疾病及其病前亞健康上�！迸c諸多同道前輩想法一致，隨著我國(guó)老齡化加劇，復(fù)雜慢性疾病呈現(xiàn)顯著增長(zhǎng)趨勢(shì)，因此他和團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是繼續(xù)創(chuàng)新計(jì)算醫(yī)學(xué)，全面提升其在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中的引領(lǐng)作用，以滿足人們對(duì)慢病及其病前亞健康防控需求的增長(zhǎng)，主動(dòng)應(yīng)對(duì)人口老齡化，改善老齡健康。

　　方海希望加速轉(zhuǎn)化利用自然人群隊(duì)列與專病人群隊(duì)列中蘊(yùn)含的臨床資源與組學(xué)數(shù)據(jù)，高效準(zhǔn)確地識(shí)別并論證全新的分子標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。他還希望在研發(fā)新算法與建立新范式的基礎(chǔ)上，開發(fā)運(yùn)行高效、結(jié)果可靠、用戶友好的應(yīng)用軟件功能性產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)一鍵式快速挖掘數(shù)據(jù)背后的臨床轉(zhuǎn)化知識(shí)，預(yù)測(cè)個(gè)體化藥物靶向作用組合，指導(dǎo)個(gè)性化臨床防治實(shí)踐。最終，方海的目標(biāo)是通過計(jì)算醫(yī)學(xué)研究工作，助力“健康中國(guó)”國(guó)家戰(zhàn)略，提高國(guó)民的健康水平和幸福感，這也是他畢生所追求的“最幸福的事業(yè)”。

（責(zé)任編輯：華康）